患上甲状腺癌后
大家最担心的就是远处转移
毕竟远转对预后还是有影响的
但出现远处转移后
有人能生存50年以上
有人仅仅活了不到5年
这背后的原因到底是什么?
未成年人的远处转移
我们先看一个小女孩的真实案例
她8岁时查出乳头状癌合并肺转移
因为手术难度大没有干预
10岁时肺部进展后才手术
病理发现大面积的腺外侵犯和淋巴结转移
术后接受了两轮碘131治疗
碘扫显示肺部弥散摄碘
后来不知道什么原因
她没有接受进一步的治疗
甲状腺球蛋白一直维持在25-57之间
直到45岁她又找到医院规范随访
胸部CT发现了5-10毫米的散在结节
穿刺显示乳头状癌转移
也就是她肺部的转移灶稳定存在了35年
上面并非是特殊案例
而是一个未成年患者的典型案例
安德森肿瘤中心汇总了1946-2019年的数据
发现尽管大多远处转移的未成年患者没有被治愈
但手术后平均存活了53年
老年人的远处转移

但并非所有远转的情况都如此乐观
梅奥医院统计了1936-2015年的数据发现
如果乳头状癌发生了远处转移
未成年人的20年死亡率是0
而成年人的20年死亡率高达63%
确诊时年龄越大
远转对生命的威胁逐步增加
肿瘤的基因改变
未成年人和老年人远转后生存差异如此之大
是什么原因导致的?
他们肿瘤的基因改变有何差别?
我们不妨来看看基因测序的结果
一级变异
统计样本 |
|
|
|
NTRK |
常规PTC1 |
62.0% |
12.0% |
6.3% |
2.3% |
远转PTC/60岁2 |
52.1% |
15.2% |
13.0% |
10.9% |
远转PTC/56岁3 |
61.3% |
3.2% |
6.5% |
0.0% |
远转PTC/13岁4 |
11.5% |
0.0% |
55.1% |
26.1% |
远转PTC/11岁5 |
11.1% |
11.1% |
66.7% |
11.1% |
1 Cell, 2014, 159, 767-690
2 Cancer, 2021, 127, 1779-1787
3 Endocrine-Related Cancer, 2020, 285-293
4 J. Clin. Endocrinol. Metab., 2021, 106, 1683-1697
5 Thyroid, 2021, 31, 50-60
一级变异是甲癌发生的原因
常规乳头状癌以BRAF突变为主
RET/NTRK基因融合的比例仅为10%
出现远转的未成年患者
RET/NTRK基因改变比例高达80%
融合基因导致甲癌局部转移更严重
也是这些未成年患者远处转移的根本原因
但这并不能很好的解释老年患者的远处转移
他们同样是BRAF突变为主
RET/NTRK基因融合的比例并不高
和常规甲癌的测序结果没有明显差别
二级变异
统计样本 |
TERT |
|
PIK3CA |
E1F1AX |
常规PTC1 |
9.4% |
0.7% |
0.0% |
1.5% |
远转PTC/60岁2 |
69.6% |
2.2% |
6.5% |
0.0% |
远转PTC/56岁3 |
45.2% |
3.2% |
3.2% |
0.0% |
远转PTC/13岁4 |
0.0% |
0.0% |
0.0% |
0.0% |
远转PTC/11岁5 |
0.0% |
0.0% |
0.0% |
0.0% |
二级变异是甲癌加速发展的原因
包括TERT, TP53, PIK3CA, E1F1AX基因的改变
这些改变在常规乳头状癌中少见
发生比例不超过10%
未成年患者即便出现远处转移
他们的肿瘤也从未出现二级变异
但老年患者若出现远处转移
发现二级变异的概率明显增加
尤其是TERT启动子
两项相关研究中出现突变的概率都在50%左右
远高于常规乳头状癌中突变的比例
这些二级变异才是老年患者远转的原因
肿瘤的增长模型

借用日本学者的模型
未成年人的乳头状癌若发生远处转移
主要受RET/NTRK这些一级变异基因驱动
它们在少年时期快速增长
但是因为缺乏二级变异
增长到一定阶段肿瘤失去了继续发展的能力
因而能够带癌生存50年以上
老年人的乳头状癌若发生远处转移
主要受TERT等二级变异基因驱动
这种增长非常迅速
常规的治疗很难阻挡增长的势头
因而常常成为致死性甲癌
笔记总结
这些现象也进一步启示我们
影响甲癌预后的并非转移的程度
而是癌细胞自身的活性
要想避免死亡事件的发生
早发现早治疗的策略不大可能解决实质问题
开发抑制二级变异的药物才是最终的方向